遊戲劇情
里昂·S·甘乃迪篇
2013年，美國 - Tall Oaks（高橡樹市）
拉昆市事件已經過了十幾年。為了能夠壓制在全球爆發的生化恐怖攻擊，美國總統決定將「拉昆市事件」公諸於世。但事與願違，演說發表當天，會場發生了一場大規模的生化恐怖攻擊。受邀參加演講的總統特務：里昂·S·甘迺迪將不得不面對已經變成殭屍的總統。
面對着如野獸般襲擊在場某位女子的殭屍總統，里昂無奈地扣下了扳機，總統倒在地上再次成為了死屍，而槍響的回聲仍然在屋內環繞，里昂痛苦的癱在地上，看着被自己親自手刃的恩人，耳邊卻傳來某個女子的話語：「一切都是我的錯!!」眼淚順着被救出的女子臉頰流下，這次事件是因她而引起的嗎？她的名字是海蓮娜·哈柏，總統的私人護衛之一。
「在那裏，有你所要的真相」為了弄清事件的真相，里昂和海倫娜決定共同前往。在那裡，另一場生化恐怖攻擊爆發了。無論是人類或者動物，無辜的生命都像被詛咒一般死而復生，而里昂卻被冠上殺害總統的罪名。不堪重負的他和海蓮娜已經瀕臨絕望了。他們該如何面對現在的困境？
克里斯·雷德費爾篇
與此同時，BSAA北美分部隊長克里斯·雷德費爾為了救出受困的聯合國官員，帶領着自己的隊員來到另一個遭受生化恐怖攻擊的舞台——中國沿海都市「蘭祥（Lanshiang）」（位於香港）。『我何時才能解脫？』身心俱疲的克里斯在前往中國的路上不斷思索着，不過他還是義無返顧的投入了地獄般的戰鬥。
面對着被攻擊後有復生能力的新型B.O.W，克里斯的隊友一個個的死去。克里斯開始懷疑起自己的領導能力，「是我的錯誤，他們的死是我的失誤。」不過堅強的克里斯仍然選擇繼續走下去，面對着地獄般的蘭祥，克里斯將如何選擇？
傑克·穆勒篇
戰火紛飛的東歐小國——伊多尼亞共和國（Edonia Republic）。
還是青年的傑克毅然參加了反政府的僱傭兵組織。在地獄般的戰場，他漸漸迷失了自己，任憑自己的心靈被慢慢腐蝕。部隊配給的補給品使得僱傭兵們振作起來，不過他們的身體也產生了異樣的變化，而這不尋常的變化也使得他們躁動起來。而傑克卻不為所動，擊退了發動攻擊的僱傭兵隊友後，在傑克面前出現了一個陌生的女子。
她就是美國特務雪莉.柏金， 而雪莉告知他的是：他就是拯救世界的關鍵。「起初的訂金20萬美元。剩下的部分結束之後再付清。假如我殺掉B.O.W.還有另付費，每隻1,000美元。」
傑克的腦中只有錢，他向雪莉提出了這個條件。正當反政府軍和BSAA激戰正酣之時，「C病毒」的投放使得反政府軍的僱傭兵們異變成了吉瓦弗（J'avo）。傑克和雪莉在這地獄般的戰場中繼續前進，在他們身後就是那絕望的慘境。賭上世界的命運，他們兩人將會如何行動。
艾達·王篇
要將以上3人的故事完全通關後才會開啟。
在拉昆市事件之後，德瑞克·C·西蒙斯（Derek C. Simmons）遭到艾達·王（Ada Wong）的背叛。當西蒙斯第一次遇見艾達後，他的觀念和人格起了重大改變。艾達作為一個間諜的技術實屬前所未有，她完成的任務對他的目的產生莫大幫助。但當艾達發現西蒙斯也在幕後插手抹滅拉昆市事件的真相時，兩人的合作關係宣告破裂。
艾達意識到與西蒙斯繼續合夥關係將會非常危險，於是離棄他的雇任，並且從未回頭。在那之後，西蒙斯認為如果自己得不到真正的艾達，那麼就創造一個出來。為了計劃得到艾達，他開始瘋狂的計劃, 使用了無數的實驗對象來複製艾達。但最大的困難就是必須找到相容的基因結構。透過家族（Family）的廣大資源，西蒙斯得知他手下的一個研究員，卡拉·拉達梅絲（Carla Radames），就是一個合適的候選人。西蒙斯將卡拉騙進實驗當中，因為她相信自己冒著風險所做的努力，絕對值得他的表彰。但她錯了，而西蒙斯終於複製出他渴望許久的艾達。即使卡拉不論長相還是言行舉止都與艾達相似，但她心中仍有一小部分維持著自我。西蒙斯與艾達只在工作上有所關連，因此他並不知道這個複製人與真正艾達的差異, 並訓練卡拉並將她看作真正的艾達。
卡拉在實驗過程中已經失去了大部分的自我，按照西蒙斯所希望的來表現言動。但是在她的心靈深處，依舊有著卡拉的微弱意志，而一旦那再度浮現，她發誓將會摧毀西蒙斯。她的計劃是發射滿載瓦斯的飛彈，使人們感染成為殭屍，並釋放出終極B.O.W.──混沌魔（Haos）讓世界陷入一片混沌。西蒙斯崇尚世界的穩定，而他與他的「家族」則要維持這份穩定，即使必須使用非法的手段也在所不惜, 而她準備摧毀中國的計劃將會毫無停滯地順利進行，但她卻有個難以理解的行動：與真正的艾達接觸，並將她牽連進整起事件中。
在卡拉的安排下，艾達在與假西蒙斯聯繫之後潛入了一艘潛水艇，為了弄清楚西蒙斯到底在計劃什麼。當她到達之後，發現其中的保全系統以她的指紋和聲音來作操控，甚至有些關於她的情報是他人難以得知的。
實行在中國的生化恐怖攻擊，使卡拉以為目的已經達成，但是在西蒙斯派出的家族殺手襲擊下，使卡拉身負重傷。卡拉生前注射強化C病毒，結果她的肉體產生足以覆蓋航空母艦內外的肥大化。
遊戲故事:
故事發生在2013年，舞台為美國，中國和東歐，主角為里昂·S·甘乃迪、克里斯·雷德費爾和傑克·穆勒。美國總統決定向全世界公布「拉昆市事件」的真相，可是就在這時，另一場「生化恐怖攻擊」卻爆發了。而這整個事件的起因就要追溯到半年前在東歐發生的事。
2012年12月24日，南斯拉夫民族國家伊多尼亞共和國解放軍僱傭兵傑克·謬拉開始從國內逃離，說服他出逃的是Division of Security Operations （DSO）特工雪莉·柏金，也就是1998年美國拉昆市生化恐怖襲擊中的倖存者之一。雪莉被送到伊東尼亞是為了確保傑克可以安全逃出，這樣可以用他的血樣測試對抗新型生化病毒C病毒研發的疫苗。與此同時，Bio-terrorism Security Assessment Alliance （BSAA）隊長克里斯·雷德費爾和狙擊手皮爾斯·尼凡斯、爆破專家芬·馬科雷及他的隊伍正在與被注射了C病毒的反叛軍（變成了吉瓦弗），以及兩個大型名叫巨人（Orgomans）的生化武器。然而，他們遭到了一名自稱叫艾達·王的新安布雷拉特工的襲擊，她用一種球形，可以在飛行中四射針劑的設備將BSAA的大部分人都變成了怪物，只有克里斯和皮爾斯倖免。這使克里斯陷入了自我欺騙的消沉中，並患上了創傷失憶症。同時，雪莉和傑克從被BSAA稱為捕縛者（Ustanak）的生化武器中逃脫，但掉入雪山之中，最後被艾達抓住。艾達告訴傑克，他是亞伯特·威斯卡的兒子。
事情回到現在，2013年6月29日，美國總統亞當·班福德決定公開1998年拉昆市事件以及美國聯邦政府同安布雷拉的交易。他相信這麼做可以有助抑止死灰復燃的生化恐怖活動。[1]在總統的旁邊是他的朋友DSO特工里昂·史考特·甘乃迪，他也是拉昆市事件倖存者之一，以及美國特勤局特工海倫娜·哈柏。此時總統準備發表演說的地點遭到生化恐怖襲擊，里昂不得不面對被感染變成殭屍的總統，並殺死了他。[2]海倫娜帶領里昂穿過高橡樹市爆發的殭屍潮前往大教堂解救她的妹妹黛波拉。他們找到黛波拉以後，發現她以及被注射了C病毒，兩人不得不殺死了她。在路上，他們遇到了艾達。海倫娜告訴里昂她被國家安全顧問德瑞克·C·西蒙斯脅迫，幫助他刺殺總統，她也揭露了西蒙斯和新安布雷拉有關。在兩人逃出大教堂不久，高橡樹市就被空襲毀滅。里昂和海倫娜決定去中國蘭祥找西蒙斯，請英格莉·漢妮卡幫助偽造他們的死訊。同時，傑克和雪莉設法在被抓住六個月後從蘭祥的研究中心逃出。
此時，克里斯回歸BSAA，與皮爾斯等人組成新的隊伍，到達正在遭受生化恐怖襲擊的蘭祥。克里斯從失憶症恢復了過來，並決意向艾達復仇，這導致了他的小隊傷亡。克里斯和皮爾斯將艾達逼至角落，里昂同時到達，說艾達是重要證人，兩人爭論之間，艾達逃脫。根據里昂提供的資訊，克里斯和皮爾斯繼續追蹤艾達到一艘航空母艦上，準備摧毀滿載C病毒的的巡弋飛彈。這時，一起暗殺突然殺死了艾達。里昂、海倫娜、雪莉和傑克要直面西蒙斯搞出來的亂子，雪莉偷偷把他們在被關押期間的傑克的數據給了里昂。里昂和海倫娜追擊西蒙斯，此時西蒙斯突然被吉瓦弗（J'avo）注射了病毒，開始變異。西蒙斯跳上了一台列車頂上，對里昂和海倫娜承認他殺了總統是為了防止他揭開拉昆市真相，如果真相被公佈，美國就會失去它的權威。兩人暫時擊敗了變異的西蒙斯。雪莉和傑克再次被抓住。當里昂和海倫娜準備離開蘭祥的時候，收到克里斯的警告，說有導彈將射向蘭祥，他們以及太晚了，沒法阻止導彈。里昂告訴了克里斯傑克的真實身份是威斯卡的兒子，並請他去海上石油平台解救傑克和雪莉。在艾達的幫助下，里昂和海倫娜最終殺死了西蒙斯，艾達還交給了里昂西蒙斯的罪證，這可證明裡昂的清白以及使海倫娜免罪。
在海上石油平台的深海下，克里斯和皮爾斯在巨型生化武器襲擊前設法釋放了傑克和雪莉。在短暫的會面中，克里斯告訴了傑克他就是殺死了他父親的那個人。傑克雖然憤怒但是沒有爭論殺死他，說現在有比復仇更重要的事情。傑克和雪莉最終殺死了捕縛者，逃出生天，確保了以後能獲得穩定的C病毒疫苗。克里斯和皮爾斯則面對巨型生化武器混沌魔（Haos），克里斯被混沌魔抓住，危在旦夕，皮爾斯在被重傷情急之下，注射了從被暗殺的艾達的手中得到的C病毒樣品。兩人在逃出之前暫時擊敗了混沌魔。在意識到自己的變異情況越來越糟糕，皮爾斯把克里斯推入逃生艙，留在了深海，確保新安布雷拉基地完全毀滅。
在艾達的故事裡，講述了克里斯和皮爾斯實際是被一個假的艾達·王所害。她是一個西蒙斯用病毒創造出來的分身，原來是一名叫卡拉·拉達梅絲的科學家。真的艾達·王是在在蘭祥幫助里昂和雪莉摧毀新安布雷拉實驗室的那個。儘管看上去已經死了，卡拉最後還是試圖攻擊真的艾達，原來她以及注射了一劑強力的C病毒，但隨即被暗殺。在幫助里昂和海倫娜的戰鬥後，艾達到了製造她的分身的實驗室並摧毀了所有東西。然後她接到了一個電話，接受了新的任務。同時，里昂和海倫娜完成了他們的復仇；克里斯繼續帶領BSAA的新小隊，走出了他的陰影；雪莉繼續履行她的DSO特工的職責，傑克則在一個不發達國家開始與生化武器戰鬥的新生活，他的真實身份被BSAA掩蓋。
PS時代之後，拜繪圖運算與儲存媒體之賜，遊戲可塞入大量過場動畫強化遊戲劇情表現。然而到了2012年，內藏的過場動畫占了遊戲極大的百分比。以即將上市的惡靈古堡6來說，根據BBFC數據顯示，惡靈古堡6過場動畫就高達255分鐘，也就是4小時15分，但這也是遊戲很大的賣點..讓玩家像是故事主角一樣完全融入該劇情..
最低系統需求
作業系統: Windows Vista/XP、Windows 7、Windows 8
處理器: Intel CoreTM2 Duo 2.4 Ghz 以上、AMD AthlonTM X2 2.8 Ghz 以上
記憶體: 2 GB RAM
硬碟空間: 16 GB 可用硬碟空間
繪圖卡: NVIDIA GeForce 8800GTS 以上
DirectX: 9.0c 以上
音效: 標準音訊裝置
建議系統需求
作業系統: Windows Vista/XP、Windows 7、Windows 8
處理器: Intel CoreTM 2 Quad 2.7 Ghz 以上、AMD PhenomTM II X4 3 Ghz 以上
記憶體: 4 GB RAM
硬碟空間: 16 GB 可用硬碟空間
繪圖卡: NVIDIA GeForce GTX 560 以上
DirectX®: 9.0c 以上
音效: 標準音訊裝置
